Tratamiento y evolución de pacientes con penfigoide ocular cicatrizal

Dra.Viviana A. Corvino
Hospital Oftalmológico Santa Lucía
viviana-c@arnet.com.ar

Resumen

Objetivo: El objetivo del trabajo fue realizar un análisis de las manifestaciones clínicas, evolución y pronóstico del penfigoide ocular cicatrizal, y evaluar la eficacia de la meprednisona y azatioprina en el tratamiento de esta enfermedad.
Materiales y métodos: Se estudiaron 19 pacientes con diagnóstico de penfigoide ocular cicatrizal que concurrieron al servicio de infecciones oculares del hospital Santa Lucía. Se analizaron las historias clínicas de cada paciente junto con los siguientes parámetros: antecedentes, signos y síntomas, métodos de diagnóstico, tratamiento y evolución. El diagnóstico se realizó en base a dos criterios, uno clínico y evolutivo y otro mediante la realización de una biopsia conjuntival por congelamiento para inmunohistopatología. Todos los pacientes fueron tratados inicialmente con AINES (diclofenac) en forma tópica, posteriormente algunos fueron tratados con inmunosupresores sistémicos (azatioprina) por vía oral y diclofenac, otros fueron tratados con corticoides (meprednisona) por vía oral y diclofenac y otros con corticoides en forma tópica (fluorometolona) como única droga. Se ordenaron 5 años de evolución en tres grupos. Grupo 1: 6-12 meses. Grupo 2: 12-48 meses. Grupo 3: más de 48 meses (máx. 5 años).
Resultados: el 63% correspondieron al sexo femenino y el 37% al masculino. Previo al diagnóstico, el 63,2% fue tratado por conjuntivitis crónica, el 26,3% por entropion y triquiasis y el 10,5% por ojo seco. Todos los pacientes presentaron en la consulta conjuntivitis y como signos predominantes múltiples papilas de localización tarsal (31,5%), blefaritis (15,7%), simbléfaron (15,7%), cicatrices tarsales (5,2%) y entropion, triquiasis y lagoftalmos (31,5%). En el momento del diagnóstico, el 10,5% presentaba un estadío I de evolución, el 31,5% estadío II, el 52,6% estadío III y el 5,2% estadío IV. Los resultados según el grupo de estudio fueron: Grupo 1: los 3 casos tratados con diclofenac conservaron igual estadío evolutivo (estadío I y II). Los tratados con meprednisona y diclofenac (5 casos) conservaron igual estadío (III y IV). Los tratados con azatioprina avanzaron un estadío evolutivo (de II a III). Grupo 2: los 6 casos que conservaron igual estadío, 1 caso fue tratado con fluorometolona (estadío I), 2 casos con meprednisona y diclofenac (estadío III) y 3 casos con azatioprina y diclofenac (estadío III). Los 2 casos restantes que conforman este grupo avanzaron un estadío (de II a III), uno de ellos tratado con meprednisona y diclofenac y el otro caso con azatioprina y diclofenac. Grupo 3: el único caso de este grupo fue tratado con azatioprina y diclofenac avanzando en este tiempo un estadío (de III a IV).
Conclusiones: los defectos del epitelio corneal, la persistencia y el avance del proceso inflamatorio y cicatrizal de la conjuntiva son factores de gran importancia en la evolución y pronóstico de la enfermedad. Para tratar de detener éstos fenómenos y así mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con penfigoide ocular cicatrizal es necesario recurrir a toda terapéutica disponible, incluyendo los inmunosupresores sistémicos y corticoides. Los estadíos iniciales son los que mejor responden al tratamiento con AINES, en cambio, los estadíos avanzados se ven beneficiados con la terapia inmunosupresora y con corticoides.
Palabras claves: penfigoide ocular cicatrizal - conjuntivitis cicatrizal.

Introducción

El penfigoide ocular cicatrizal es una enfermedad inflamatoria, crónica y progresiva que afecta mucosas y excepcionalmente la piel. Se caracteriza por la presencia de ampollas y bullas en la piel y mucosas con marcada cicatrización a nivel de la conjuntiva bulbar y tarsal. Suele ser bilateral pero con distintos estadíos evolutivos en cada ojo.
Su patogenia es inmune y está caracterizada por la unión de anticuerpos (más frecuentemente Ig G y/o Ig M) con componentes de la vía clásica y alterna del complemento (C3) a la membrana basal de la mucosa oral, piel y conjuntiva. De hecho, la biopsia de conjuntiva de muchos pacientes muestra la presencia de Ig G- Complemento sobre la membrana basal del epitelio. La respuesta inmunitaria estaría relacionada con el antígeno penfigoide bulloso 2 y raramente con laminina-5.
Existen drogas que pueden provocar la aparición de lesiones idénticas a las producidas por esta enfermedad como idoxuridina, ecotiofato, pilocarpina, epinefrina y timolol (administradas en forma tópica) y practolol y D-penicilamina (en forma sistémica). Estas drogas pueden acelerar el proceso cicatrizal de la enfermedad pero, a diferencia de las lesiones encontradas en la forma idiopática, son unilaterales y no se presentan con signos sistémicos asociados. La cicatrización producida por fármacos puede cesar al suspender la droga o seguir progresando.
La afectación ocular, que aparece en la mayoría de los casos, puede ser la única manifestación de la enfermedad. Su inicio suele ser insidioso, con crisis recidivantes de inflamación conjuntival, muchas veces con secreción de tipo mucosa y hasta mucopurulenta (por infección bacteriana secundaria). Los primeros estadíos se manifiestan con hiperemia conjuntival difusa, secreción, conjuntivitis papilar e inflamación crónica. Luego, junto con el fenómeno cicatrizal, se agrega, retracción conjuntival y blefaritis. El único signo que induce a la sospecha son las cicatrices subepiteliales que suelen encontrarse en la conjuntiva tarsal cercanas al borde palpebral. Respecto a su evolución, se lo clasifica en cuatro estadíos, según Foster CS, y Mondino BJ, (cf. Materiales y Métodos).
El diagnóstico se basa fundamentalmente en la clínica y su evolución, aunque el diagnóstico de certeza se establece por medio de una biopsia de conjuntiva tarsal por congelamiento para inmunohistopatología. Forman parte del diagnóstico diferencial otras entidades o procesos como las quemaduras químicas, traumatismos, radiación, conjuntivitis infecciosa, síndrome de Steven Johnson y sarcoidosis.
No existe, hasta el presente, tratamiento definitivo para el penfigoide ocular cicatrizal, en la mayoría de los casos y según su evolución se emplean lubricantes, antiinflamatorios no esteroides, corticoides, inmunosupresores, lentes de contacto terapéuticas y en ocasiones se recurre al tratamiento quirúrgico específico para entropion y triquiasis.

Objetivo

El objetivo del trabajo fue realizar un análisis de las manifestaciones clínicas, evolución y pronóstico del penfigoide ocular cicatrizal demostrando la eficacia de la meprednisona y azatioprina en su tratamiento.

Materiales y Métodos

Los 19 pacientes fueron estudiados en el servicio de infecciones oculares del hospital Santa Lucía. Los datos se recabaron tanto de un estudio retrospectivo de las historias clínicas como de los signos y síntomas que presentaban los pacientes a lo largo de las frecuentes consultas que ellos realizaron.
Se excluyeron en este trabajo todas aquellas causas que pueden provocar signos de cicatrización conjuntival como drogas, quemaduras químicas, traumatismos y las enfermedades ya mencionadas. Sólo se estudiaron los pacientes que presentaban manifestaciones clínicas y evolutivas relacionadas con el penfigoide ocular cicatrizal, incluyéndose los diagnosticados en nuestro hospital y en otros establecimientos a partir de biopsias conjuntivales.
El diagnóstico se realizó teniendo en cuenta dos criterios, uno clínico-evolutivo y otro mediante la realización de una biopsia de conjuntiva tarsal por congelamiento para inmunohistopatología. Las manifestaciones clínicas y evolutivas en todos los casos fueron características del penfigoide ocular cicatrizal, sólo en 5 casos se realizó una biopsia de conjuntiva que confirmó el diagnóstico con el siguiente resultado: corion con fibrosis e infiltrados linfocitarios, congestión vascular, inflamación crónica con marcada fibrosis, depósitos de Ig M, Ig G y C3 con pérdida de patrón de membrana basal y sectores con marcada cicatrización. Todos los pacientes fueron evaluados clínicamente con el fin de encontrar algún signo de compromiso sistémico.
Posteriormente al diagnóstico fueron estadificados según la clasificación de Foster y Mondino, descripta en 1992.
Estadío I: inflamación conjuntival, secreción mucoide, tinción de la conjuntiva con Rosa de bengala, cicatrices subepiteliales.
Estadío II: contracción conjuntival con acortamiento de fondos de saco, engrosamiento de los bordes palpebrales, borramiento del canto interno.
Estadío III: mayor contracción con formación de simbléfaron, queratopatía, panus corneal, entropion, triquiasis, sequedad ocular.
Estadío IV: sequedad ocular grave, anquilobléfaron, queratinización corneal.
Todos los pacientes fueron tratados inicialmente con diclofenac sódico (2-3 gotas/día) en forma tópica, y en función a la respuesta obtenida, algunos fueron tratados con azatioprina (Imurán, dosis 100 mg/día) por vía oral y diclofenac, otros fueron tratados con meprednisona (Deltisona B, dosis 10 mg/día) por vía oral y diclofenac y otros solamente con fluorometolona tópica (2-3 gotas/día). Los pacientes tratados con azatioprina y con meprednisona fueron evaluados periódicamente con controles clínicos y hematológicos a fin de evitar los efectos adversos que estas drogas pueden ocasionar. Para un mejor análisis de la evolución clínica y eficacia del tratamiento instaurado a largo plazo se conformaron tres grupos. Grupo 1: evolución clínica de 6-12 meses. Grupo 2: 12-48 meses. Grupo 3: más de 48 meses.

FIGURA 1. Número de casos según edad.

Resultados

El 63% (12 casos) correspondió al sexo femenino y el 37% (7 casos) al masculino. Se encontró entre ellos una relación aproximada de 2:1. El 68,4% (13 casos) mayores de 60 años, (Figura 1). Cabe destacar que se estudiaron dos casos de 8 y 15 años de edad cuyo diagnóstico fue confirmado por biopsia conjuntival.
Todos los pacientes fueron tratados por diferentes etiologías. El 63,2% (12 casos) fueron tratados por conjuntivitis con diversos antibióticos (eritromicina, tobramicina, cloranfenicol, ciprofloxacina) en forma tópica, el 75% durante 1 a 3 meses y el 25% durante 1 a 3 años. En todos los casos se realizaron varios cultivos de secreción conjuntival sin encontrarse el germen causal. El 26,3% (5 casos) fueron tratados por entropion y triquiasis durante 2 años, se extrajeron pestañas en forma periódica para evitar erosiones y úlceras corneales y en 3 casos se recurrió a tratamiento quirúrgico para aliviar y controlar las molestias que ocasionaban estas patologías. Por último, el 10,5% (2 casos) fueron tratados durante 4 años por ojo seco con lubricantes en forma de gel y colirios sin obtenerse respuesta favorable, (Figura 2).

FIGURA 2. Patologías tratadas previas al diagnóstico.

Todos los pacientes se presentaron a la consulta con signos y síntomas de conjuntivitis crónica con signos predominantes como múltiples papilas localizadas en el tarso superior e inferior de ambos ojos (31,5%, 6 casos), con simbléfaron en tarso inferior en ambos ojos (15,7%, 3 casos), con irritación y cicatrices en tarso superior de ambos ojos (5,2%, 1 caso) y con entropion, triquiasis y lagoftalmos (31,5%, 6 casos).
Luego del diagnóstico, se estadificó a todos los pacientes encontrándose los siguientes resultados que se expresan en la Figura 3. Cabe destacar que el 84,1% correspondió a los estadíos II y III.
El 52,6% (10 casos) respondió favorablemente a la terapéutica inicial, observándose una importante disminución del proceso inflamatorio y en algunos casos cicatrizal durante el primer mes de tratamiento. Durante el segundo y tercer mes sólo se mantuvieron estables el 15,8% (3 casos), en el 84,2% (16 casos) se observó una exacerbación del cuadro, por lo cual 8 casos de éstos fueron tratados con meprednisona y diclofenac durante períodos de 6 meses como mínimo, 7 casos fueron tratados con azatioprina y diclofenac durante igual tiempo y 1 caso fue tratado solamente con fluorometolona durante períodos de 3 meses.

FIGURA 3. Estadificación de los pacientes posterior al diagnóstico.

La evolución de los pacientes por grupos de seguimiento y medicación indicada figuran en la Tabla 1. En el grupo 1 (10 casos), ocho casos conservaron igual estadío, 3 tratados con diclofenac (estadío I y II), 5 casos con meprednisona y diclofenac (estadío III y IV). Los 2 casos tratados con azatioprina y diclofenac avanzaron un estadío (de II a III). En el grupo 2 (8 casos), seis casos conservaron su estadío, 1 caso fue tratado con fluorometolona (estadío I), 2 casos (estadío III) con meprednisona y diclofenac y 3 casos (estadío III) con azatioprina y diclofenac. Los 2 casos restantes que conforman este grupo avanzaron un estadío (de II a III), uno tratado con meprednisona y otro con azatioprina. El único caso correspondiente al grupo 3 avanzó un estadío evolutivo (de III a IV) habiendo sido tratado con azatioprina y diclofenac. En cuanto a los pacientes tratados con azatioprina y meprednisona, sólo se logró detener el proceso inflamatorio y cicatrizal en aquellos que presentaban estadíos avanzados (estadío III) utilizando estas drogas a dosis bajas y durante períodos de seis meses como mínimo, no se logró igual efecto en los estadíos iniciales (I y II).

Tabla 1: Evolución según grupos de seguimiento.

Discusión

En este estudio se observa que la población afectada por el penfigoide ocular cicatrizal se encuentra entre 40-90 años, con mayor prevalencia a partir de los 60 años.1-2 Cabe señalar que fueron encontrados en este trabajo dos casos de 8 y 15 años.
Todos los pacientes presentaron el antecedente de haber sido tratados por diferentes patologías como conjuntivitis crónica, entropion, triquiasis y ojo seco durante meses y en algunos casos durante años sin la sospecha de encontrarse frente a un penfigoide ocular cicatrizal. Debido a estos signos y síntomas inespecíficos puede confundirse a esta enfermedad con una conjuntivitis de causa viral, alérgica o bacteriana 1-2 y tratarla con antialérgicos o antibióticos sin tener en cuenta que su uso prolongado puede producir un aumento del proceso cicatrizal debido a los conservantes que se incluyen en estos productos.9
En la primera consulta al servicio de infecciones oculares, todos los casos se presentaron con signos y síntomas compatibles con conjuntivitis que por su evolución fue clasificada como crónica, los signos encontrados incluyeron hiperemia conjuntival, conjuntivitis papilar, secreción mucosa y lagrimeo, esta parece ser la presentación típica de la enfermedad.1-2,4,8
Dichas manifestaciones oculares fueron encontradas en ambos ojos pero con diferentes grados de afectación.1 También se observaron otros signos que orientaron hacia el diagnóstico de penfigoide ocular cicatrizal como cicatrices subepiteliales en 2 casos, engrosamiento del borde palpebral con borramiento del canto interno en 6 casos, simbléfaron, entropion y triquiasis en 10 casos y queratinización corneal leve en 1 caso.1,3,8
Si bien, en todos las manifestaciones clínicas y evolutivas eran típicas del penfigoide ocular cicatrizal, sólo se pudo realizar una biopsia conjuntival en 5 casos ya que en nuestro medio hospitalario, la mayor parte de los pacientes carece de recursos económicos para realizar este estudio para confirmar el diagnóstico.1,3 Varias publicaciones avalan el hecho de realizar el diagnóstico de penfigoide ocular cicatrizal en función a la clínica y evolución.1-2,4
Los mismos trabajos coinciden en que, a pesar de esto el diagnóstico de certeza se obtiene mediante una biopsia conjuntival positiva con evidencias como distorsión de la membrana basal y depósitos de Ig G, Ig M, Ig A y C3.3 En algunos pacientes se ha observado que la toma de la muestra para biopsia puede acrecentar el proceso cicatrizal.1
Todos los casos fueron tratados inicialmente con diclofenac sódica en forma tópica y evaluados clínicamente a fin de identificar manifestaciones generales en piel y otras mucosas 1-2,4 sin resultados positivos a diferencia de un estudio realizado por Elder y col,3 donde sobre 66 pacientes, el 50% presentaba lesiones de aspecto bulloso en mucosa oral, esofágica y genital.
Durante el primer mes de tratamiento con la terapia inicial, se observó, en todos los casos, una respuesta favorable con disminución de la inflamación y detención del proceso cicatrizal. Durante el segundo a tercer mes de tratamiento se observó en 16 casos una reagudización del cuadro inflamatorio, esto obligó a cambiar la terapéutica sin tener en cuenta el estadío evolutivo sino la severa inflamación que presentaban estos pacientes.1
Las drogas elegidas fueron meprednisona y azatioprina, ambas acompañadas por diclofenac como coadyuvante y en otros casos se eligió sólo fluorometolona tópica. La meprednisona fue utilizada desde el comienzo a dosis bajas para evitar los efectos adversos que suelen aparecer durante el primer mes de tratamiento cuando es utilizada a dosis mayores,4-5 para el uso de azatioprina se eligió la dosis recomendada para esta droga.5,7
Para tratar de evitar y/o controlar los efectos adversos que surgen a partir de la utilización de estas drogas, los pacientes fueron evaluados periódicamente con controles clínicos y hematológicos,4-5 no se ha encontrado en los pacientes estudiados efecto adverso alguno, tal vez, debido a que se trató de lograr el mayor efecto con la mínima dosis posible.
En la evolución de los 19 pacientes estudiados según los grupos confeccionados y el tratamiento impartido se demostró que los estadíos iniciales (I y II) respondieron favorablemente al tratamiento con diclofenac con disminución del proceso inflamatorio y detención del cicatrizal durante 12 meses, mientras que los estadíos avanzados (III y IV) sólo respondieron a la terapia con azatioprina o meprednisona conservando igual estadío evolutivo durante 48 meses. Si comparamos estos resultados con los obtenidos por Elder y col, quien en su trabajo sobre 10 pacientes, demostró que al cabo de 18 meses de tratamiento con ciclofosfamida a una dosis de 1-2 mg/kg/día, sólo conservaron igual estadío evolutivo aquellos pertenecientes al estadío III,10 es útil recordar que a igual dosis de ciclofosfamida y azatioprina se obtiene igual resultado para ambas drogas.5,7
A partir de estos resultados surge la necesidad de tratar de detener el avance del proceso inflamatorio y cicatrizal para mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes que padecen esta enfermedad con toda la terapéutica efectiva disponible como, en este caso, drogas inmunosupresoras y corticoides sistémicos.

Referencias

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• Elder MJ, Bernauer W, Leonard J, et al. Progression of disease in ocular cicatricial pemphigoid. British Journal of Ophthalmology.1996; 80: 292-6.
• Foster CS. Cicatricial pemphigoid. Trans American Ophthalmology Soc. 1986; 84: 527-663.
• Foster CS, Wilson LA, Ekins MB. Immunosuppressive therapy for progressive ocular cicatricial pemphigoid. Ophthalmology. 1982; 89:340-353.
• Mondino BJ, Brown SI. Immunosuppressive therapy in ocular cicatricial pemphigoid. American Journal of Ophthalmology. 1983; 96: 453-9.
• Foster CS, Tauber J, De La Maza M. Systemic chemotherapy for ocular cicatricial pemphigoid. Ocular Immunol Today. 1990: 409-413.
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• Pouliquen V, Patey A, Foster CS, et al. Drug induced cicatricial pemphigoid affecting the conjuntiva. Ophthalmology. 1986; 93: 775-783.
• Elder MJ, Lightman SI, Dart JK. The role of cyclophosphamide and high dose steroid in ocular cicatricial pemphigoid. British Journal of Ophthalmology. 1995; 79: 264-6.
  

Agradecimientos:
A los Dres. Ricardo Brunzini, Norma Pittorino y Oscar Croxatto por su colaboración en la elaboración de este trabajo. Mi reconocimiento al apoyo y a los miembros del Servicio de Infecciones Oculares del Hospital Oftalmológico Santa Lucía y al apuntalamiento bibliográfico de los laboratorios Alcon SA, y Allergan SA